Un paso más para entender el autismo en humanos: ácido valproico en ratones

El ácido valproico es un medicamento que tiene contraindicaciones para mujeres gestantes, y por eso su uso ha ido disminuyendo con los años; sin embargo, aún hay un riesgo importante que se debe seguir investigando, y los modelos con animales ayudan a tener mayor precisión en los hallazgos.

Aquí es donde nace el interés de Johana Moreno, magíster en Neurociencias de la Universidad Nacional de Colombia (UNAL), quien ha venido estudiando el autismo humano y decidió correlacionar el comportamiento de este medicamento en ratas Winstar, las cuales guardan semejanza cerebral con los seres humanos en el aprendizaje, la memoria y la interacción.

“Para el estudio se replicó un modelo diseñado en otros países que no se había realizado con éxito en Colombia, y que consiste en exponer a un grupo de 20 ratas hembra durante el embarazo a ciertas dosis del fármaco para identificar en las características morfológicas y comportamentales los cambios que tenían sus crías”, explica la investigadora.

Hubo un grupo control (expuesto a solución salina) que se comparó con otro al que se le inyectaban 500 mg/kg, y un tercero en el que se aplicaron 600 mg/kg, los dos inoculados al día 12,5 de gestación, momento crítico para inducir al autismo. Para el análisis posterior se tomó el segundo grupo, que evidenció que la mayoría de los fetos sobrevivieron, contrario al último grupo, en el que ninguno se podía desarrollar con normalidad.

“Las crías nacen al día 21, y luego hay que esperar otros 21 días, que es cuando los pequeños animales dejan de alimentarse de la leche de sus madres, y es el momento en que se pueden evidenciar las características físicas, de comportamiento y cerebrales”, afirma.

Los ratones expuestos al fármaco nacieron con alteraciones en sus colas, que estaban partidas y tenían una curva y longitud anormal; por otro lado, sus dedos estaban unidos en una condición que en humanos se llama sindactilia, y presentaban problemas en los dientes incisivos que les impedían roer o comer bien.

Según la magíster, “por medio de dos pruebas se halló la dificultad de los ratones para socializar y controlar algunas acciones como acicalarse o rascarse”.

En una de estas pruebas, llamada “tres cámaras”, se pusieron los ratones en un cuarto pequeño y se les dio la posibilidad de pasar a otras dos cámaras, la primera era una jaula sola, y en la otra había otro ratón; los animales prefirieron quedarse solos que interactuar, lo cual no es habitual”.

La segunda prueba era de autoacicalamiento, en esta se analizó el tiempo que se rascaban o lamían los animales; aquellos expuestos al ácido valproico desde el vientre duraban más de 1 minuto, lo cual es anormal en contraste con ratones que no han tenido contacto con el medicamento.

Por último, se estudió la corteza prefrontal, asociada con funciones ejecutivas; el hipocampo, relacionado con aprendizaje y la memoria, y la amígdala, que ejerce como regulador emocional de los ratones a los que se practicaba eutanasia, para indagar –por el método western-blot– acerca de las subunidades proteicas del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), encargado de recibir glutamato, neurotransmisor asociado con el aprendizaje, la memoria y la comunicación.

Aunque los resultados no fueron concluyentes y no se pudieron seguir investigando en su momento debido a la pandemia del COVID-19, la hipótesis que se maneja es que los animales expuestos al ácido valproico presentan alteraciones neurológicas debido al aumento descontrolado del neurotransmisor.

Estos avances en la caracterización de lo que ocurre en el trastorno del espectro autista en animales ayudarían en un futuro a dilucidar los posibles eventos fisiopatológicos de la enfermedad en humanos y a desarrollar futuros blancos terapéuticos que contribuyan notablemente a la calidad de vida de los pacientes diagnosticados con la enfermedad.